細(xì)胞療法具有改善人類健康的巨大潛力。然而，如果不進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)和臨床研究，以支持這些產(chǎn)品的安全性和有效性，那么這類產(chǎn)品的潛力將永遠(yuǎn)不會(huì)實(shí)現(xiàn)。
7月6日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心正式對外發(fā)布《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》(下簡稱《原則》)，向社會(huì)公開征求意見，時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。
相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，該《原則》主要適用于按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊申報(bào)的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。旨在為該類產(chǎn)品開展臨床試驗(yàn)的總體規(guī)劃、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施和數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，以最大程度地保障受試者參加臨床試驗(yàn)的安全和合法權(quán)益，并規(guī)范對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評價(jià)方法。
同時(shí)，他解釋說：“本指導(dǎo)原則的目的不是對其監(jiān)管屬性或分類的認(rèn)定，而是基于現(xiàn)有認(rèn)識，對細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品開展臨床試驗(yàn)時(shí)若干技術(shù)問題的建議和推薦，內(nèi)容不具有強(qiáng)制性，隨著研究和認(rèn)識的深入，原則內(nèi)容將繼續(xù)修訂和完善。”
另外，記者了解到，“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價(jià)與監(jiān)管體系研究”是國家藥品監(jiān)督管理局中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第一個(gè)重點(diǎn)任務(wù)，該《原則》也是項(xiàng)目啟動(dòng)后發(fā)布的首個(gè)技術(shù)指南。
已受理首個(gè)CAR-T申請
2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了“細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)”，對細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)時(shí)的技術(shù)要求進(jìn)行了總體闡述。
該指導(dǎo)原則發(fā)布以來，我國細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和注冊申報(bào)數(shù)量明顯增加，特別是免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。
截至目前，國家藥監(jiān)局已經(jīng)受理我國首個(gè)嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)的上市申請，未來更多產(chǎn)品將陸續(xù)提交上市申請。
《原則》指出，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的特征與傳統(tǒng)藥品有顯著區(qū)別。
免疫細(xì)胞治療是利用人體自身或供者來源的免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)擴(kuò)增或活化，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，激發(fā)或增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而清除腫瘤細(xì)胞、病原體或病毒感染等異常細(xì)胞的治療方法，包括過繼性細(xì)胞治療、治療性疫苗等。
相關(guān)負(fù)責(zé)人解釋說：“不同類型免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品制備工藝的復(fù)雜程度、體內(nèi)生物學(xué)特性存在顯著差異，在臨床應(yīng)用中的安全性風(fēng)險(xiǎn)也有明顯不同。非同源性異體使用、外源基因片段的導(dǎo)入、體外誘導(dǎo)分化、全身性作用等因素均可能影響細(xì)胞回輸后的生物學(xué)特性。復(fù)雜的體外操作、培養(yǎng)過程使用多種外源因子或試劑等均可能增加細(xì)胞質(zhì)量控制的難度，進(jìn)而提高臨床應(yīng)用的安全性風(fēng)險(xiǎn)。”
免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用方式與其他類型藥品也有明顯差異。因此，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)需考慮這類產(chǎn)品的特點(diǎn)，并結(jié)合既往臨床經(jīng)驗(yàn)和國內(nèi)外臨床研究進(jìn)展，及時(shí)完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)控制方案。
《原則》還介紹了免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品在開展臨床試驗(yàn)時(shí)的一般考慮及個(gè)體化治療產(chǎn)品的特殊考慮，對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品開展探索性臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)的研究目標(biāo)、研究方法和評價(jià)方式等進(jìn)行了闡述，并提出免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品長期隨訪的相關(guān)要求。
由于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的治療原理和體內(nèi)代謝特點(diǎn)與傳統(tǒng)小分子或生物大分子藥物有顯著差異，不同類型產(chǎn)品制備工藝的復(fù)雜程度、潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)等差異較大。針對細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的特點(diǎn)建立科學(xué)的評價(jià)體系，對于提高企業(yè)研發(fā)和申報(bào)的規(guī)范性，加快質(zhì)量穩(wěn)定、臨床療效好、安全性風(fēng)險(xiǎn)可控的產(chǎn)品的上市有重要意義。
九個(gè)科學(xué)監(jiān)管項(xiàng)目之首
據(jù)了解，目前絕大多數(shù)細(xì)胞治療臨床研究是利用各種類型的干細(xì)胞或前體細(xì)胞開展的，適應(yīng)癥涵蓋了糖尿病、腦血管病、心衰肝硬化、器官或骨髓移植、脊髓損傷、帕金森癥、骨關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、遺傳代謝病等多種類型的疾病。
以 CAR-T、TCR-T、TIL 和 CIK 等最常見的免疫細(xì)胞療法為例，目前全球在 clinicaltrials 上登記的臨床研究數(shù)量已經(jīng)超過900項(xiàng)，其中美國(41%)和中國(36%)的臨床研究規(guī)模遠(yuǎn)超過其他國家，全球免疫細(xì)胞臨床研究呈現(xiàn)出“兩強(qiáng)相爭”的格局。
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心高建超在《關(guān)于我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)況和監(jiān)管思路的淺見》中指出：“中美兩國開展的免疫細(xì)胞臨床研究都以CAR-T細(xì)胞為主，靶點(diǎn)的選擇也較為類似，特別是在淋巴和造血系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域。在其他類型的免疫細(xì)胞研究方面，美國開展的TIL和TCR-T等腫瘤過繼性細(xì)胞免疫療法的臨床研究非常活躍，而我國主要集中在CIK等細(xì)胞的臨床研究。”
他坦言，近十余年來，我國細(xì)胞治療的監(jiān)管思路幾經(jīng)變化，體細(xì)胞和自體干細(xì)胞療法在很長時(shí)間內(nèi)同時(shí)存在“藥品”和“醫(yī)療技術(shù)”兩種監(jiān)管歸口的爭議。除了極少數(shù)始終按藥品注冊相關(guān)要求開展研究的細(xì)胞療法外，絕大多數(shù)細(xì)胞療法通過醫(yī)療技術(shù)的形式開展研究和臨床應(yīng)用，由于缺乏明確的行業(yè)約束和技術(shù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用過程中產(chǎn)生了較大的混亂，阻礙了產(chǎn)業(yè)的規(guī)范健康發(fā)展。
此外，干細(xì)胞治療相關(guān)技術(shù)不再按第三類醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理后，由于缺少轉(zhuǎn)化應(yīng)用的路徑，也在一定程度上影響了產(chǎn)業(yè)投入和轉(zhuǎn)化研究的熱情。
《原則》的發(fā)布，將為藥品研發(fā)注冊申請人及開展藥物臨床試驗(yàn)的研究者提供更具針對性的建議和指南。同時(shí)，藥審中心也表示：“鼓勵(lì)申辦者與藥品審評中心就試驗(yàn)方案的具體設(shè)計(jì)和細(xì)節(jié)進(jìn)行溝通。”
